Perioperatives Management - Exstirpation eines solitären Nebenschilddrüsenadenoms

Jeder laborchemische Nachweis eines primären Hyperparathyreodismus (pHPT)
Dringliche OP-Indikation nach hyperkalzämischer Krise

• Der Begriff des pHPT beschreibt definitionsgemäß die primär autonome Hypersekretion von Parathormon einer oder mehrerer Nebenschilddrüsen (NSD). Sie ist abzugrenzen von der sekundären Form als Folge einer mit einer Hypokalzämie einhergehenden Grunderkrankung (Vitamin-D-Mangel, chronische Niereninsuffizienz).
   
• Ein pHPT tritt sporadisch oder hereditär meist im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) auf.

Pathophysiologie

Die hormonelle Steuerung des Kalziumspiegels wird überwiegend durch Parathormon (PTH, Synthese in den Nebenschilddrüsen) und Vitamin D3 (1,25-Dihydroxycholecalciferol, Synthese des aktiven Metaboliten in den proximalen Tubuli der Nieren) geregelt. Die Sekretion von PTH durch die Nebenschilddrüsen wird invers reguliert. Ein geringer Anstieg der Serumcalciumkonzentration und die damit verbundene Aktivierung der CaSR haben eine Hemmung der PTH-Sekretion zur Folge. Umgekehrt stimuliert eine niedrige Calciumkonzentration die Synthese und Sekretion von PTH. Bei Patienten mit pHPT ist die normale Regulation der PTH-Sekretion gestört. Trotz einer erhöhten Serumcalciumkonzentration weisen diese Patienten unverhältnismäßig hohe PTH-Spiegel auf und leiden vor allem an den Folgen der konsekutiven Hyperkalzämie.

Epidemiologie

Bei einem pHPT findet sich in 85 - 90 % der Fälle ein solitäres Nebenschildrüsenadenom, Frauen sind 3 - 4 x häufiger betroffen als Männer. Die Erkrankung wird meist im Alter zwischen 55 und 75 Jahren diagnostiziert.

Abzugrenzen davon ist die Mehrdrüsenerkrankung, die zumeist eine genetische Ursache hat. Diese hereditären Formen gilt es zu identifizieren bzw. abzugrenzen. Der hereditäre primäre Hyperparathyreoidismus (hpHPT) betrifft häufig mehrere Drüsen entweder als diffuse Hyperplasie oder in Form von mehreren Adenomen.

Etwa 2 - 5 % aller pHPT-Fälle treten i.R. einer multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN 1) auf mit gleicher Häufigkeit bei Frauen und Männern in einem frühen Lebensalter.

Der pHPT ist die Leitdiagnose bei MEN 1 und wird fast regelhaft beobachtet. Obwohl bei MEN 4 die gleichen primären Organe wie bei MEN 1 betroffen sind (Nebenschilddrüsen, Bauchspeicheldrüse und Hypophyse), stellen sich die Patienten in der Regel später im Leben vor und haben einen indolenteren Krankheitsverlauf als Patienten mit MEN 1. Die meisten Patienten mit MEN 4 und Hyperparathyreoidismus haben einzelne Nebenschilddrüsenadenome, während bei MEN 1 alle vier Nebenschilddrüsen hyperplastisch sind. MEN 4 ist weitaus seltener als MEN 1.

Auch bei MEN 2a mit Leittumor medulläres Schilddrüsenkarzinom tritt in 15 - 10 % ein pHPT auf.

In < 1 % der Fälle liegt ein Nebenschilddrüsen-Karzinom vor: Oft jüngere Patienten mit schwerem pHPT, Assoziation mit syndromalen Erkrankungen, z.B. familiäres HPT-Kiefertumor-Syndrom: Diese Erkrankung ist durch einen schweren pHPT und Tumoren in den Kieferknochen gekennzeichnet. Die NSD-Tumoren sind bei diesem Krankheitsbild in 15 - 30 % der Fälle maligne.

Das Erscheinungsbild des pHPT hat sich in den letzten drei Jahrzehnten von einer hochsymptomatischen Erkrankung zu einer zufällig entdeckten Hyperkalzämie gewandelt, insbesondere auch durch eine problemlose Verfügbarkeit von Labordiagnostik. Die Diagnose pHPT wird heute mindestens 10 Jahre früher gestellt als vor 20 Jahren.

Operation

Die Operation ist die einzige kurative Therapie, praktisch alle Patienten mit nachgewiesenem pHPT profitieren von der Operation. Wegen des Morbiditätsspektrum der Hyperkalzämie ist nicht nur bei symptomatischen Formen, sondern auch bei Asymptomatik in der Regel die Indikation zur Parathyreoidektomie gegeben.

Der präoperative Nachweis einer einzelnen vergrößerten Nebenschilddrüse ermöglicht ein fokussiertes chirurgisches Vorgehen.

Standardeingriff beim solitären Adenom ist die hier demonstrierte offene minimalinvasive Parathyreoidektomie als Ersteingriff bei lokalisiertem pHPT, in der Regel kombiniert mit einer histologischen Schnellschnittuntersuchung und intraoperativem PTH-Monitoring. Wurde das Adenom präoperativ konkordant mit Ultraschall und Szintigraphie lokalisiert, kann auf die intraoperative Kontrolle des PTH-Spiegels verzichtet werden.

Über eine 2 - 3 cm lange Hautinzision wird fokussiert die betroffene Nebenschilddrüse entfernt. Der Eingriff findet ausschließlich in einer Schilddrüsenloge statt. Aufgrund der anatomischen Lage, gestaltet sich die Resektion einer oberen Nebenschilddrüse schwieriger als die einer unteren. Sollte das Adenom nicht aufgefunden werden oder der PTH-Spiegel nicht abfallen, muss bilateral exploriert und alle vier Nebenschilddrüsen identifiziert werden.

Bei V.a. ein Karzinom ggf. Erweiterung durch Resektion der angrenzenden Strukturen (Hemithyreoidektomie, gerade Halsmuskulatur, Weichgewebe). Lymphadenektomie nur bei Nachweis von suspekten Lymphknoten.

• kardiopulmonale Risikoabschätzung
   
• Allgemeine Narkoseunfähigkeit
   
• Blutgerinnungsstörung bzw. Einnahme von Gerinnungshemmern
  
  
  • Leitlinien empfehlen vor elektiven Operationen eine individuelle Nutzen-Risiko-Analyse: Überwiegt das operative Blutungsrisiko klar gegenüber dem potenziellen kardiovaskulären Nutzen sollte die ASS-Therapie unterbrochen werden.
  • Bei höhergradiger Antikoagulation wie P2Y₁₂-ADP-Rezeptorantagonisten (z.B. Clopidogrel), NOAKs (z.B. Xarelto) oder Vitamin K Antagonisten (z.B. Falithrom oder Marcumar) sollte im interdisziplinären Konsil bezüglich Indikation der Antikoagulation, Möglichkeit des Bridgings mit Heparin und operativem Blutungsrisiko ein Therapiekonzept erarbeitet werden
     
• Das seltene Krankheitsbild der familiären hypokalziurischen Hyperkalzämie (FHH) sollte bei allen Patienten mit asymptomatischem pHPT differentialdiagnostisch berücksichtigt werden, da eine Parathyreoidektomie bei der FHH nicht hilfreich ist, die Hyperkalziämie persistiert. Siehe auch unter Diagnostik/Differentialdiagnosen
   
• Konservative Therapie mit Cinacalcet, wenn eine Operation aus anästhesiologischen Gründen nicht vertretbar ist oder bei Patienten, die sich trotz ausführlicher Beratung keiner Operation unterziehen wollen. Cinacalcet bindet an den Calzium-Sensing_Rezeptor (CaSR) und führt so zu einer reduzierten PTH-Synthese und -Sekretion und dadurch zur Absenkung des Kalziumspiegels.
  
  
  • Bemerkung: Bei OP-Fähigkeit sollte Cinacalcet niemals anstatt eines Ersteingriffs dauerhaft eingesetzt werden.
     
• Im Falle einer negativen Lokalisationsdiagnostik oder bei V.a. eine multiglanduläre Erkrankung -> bilaterale zervikale Exploration

Symptomatik

Die klassische Symptomtrias „Stein-, Bein- und Magenpein“ im Sinne einer Nephrolithiasis, Osteitis fibrosa cystica sowie Dyspepsie oder Ulcera ventriculi/duodeni findet man heute eher selten. Häufig wird der Verdacht auf einen pHPT aufgrund zufällig festgestellter erhöhter Serumkalziumwerte ausgesprochen. Diese Entwicklung des pHPT zu einem oligo- bis asymptomatischen Krankheitsbild wird zumindest teilweise auf die routinemäßig durchgeführte automatisierte Bestimmung der Serumelektrolyte, inclusive Serumkalzium seit Mitte der 70er-Jahre zurückgeführt.

Die Symptome des pHPT werden in erster Linie durch die Hyperkalzämie bestimmt

• Nierensteine und Nephrokalzinose, die durch die erhöhte Kalziumausscheidung mit dem Urin entstehen.
   
• Knochenschmerzen, Osteoporose, pathologische Frakturen.
  
  
  • PTH bedingt einen vermehrten Knochenabbau und führt damit langfristig zur Osteoporose. Knochenschmerzen sind ein typisches Symptom. Knochenläsionen mit stark verminderter Dichte werden als sog. „braune Tumoren“ oder als Osteofibrosis cystica bezeichnet. Diese fortgeschrittenen Befunde werden heutzutage nur noch selten beobachtet.
     
• Peptische Ulzera in Magen und Duodenum
  
  
  • Gastrininduzierte Magensaftsekretion i.R. der Hyperkalzämie oder der MEN-Syndrome (Gastrinome, Zollinger-Ellison-Syndrom)
     
• akute Pankreatitis
   
• Bei früher Diagnostik stehen neurokognitive und psychiatrische Symptome wie Müdigkeit, Antriebslosigkeit, Konzentrationsschwäche bis hin zur Depression und Angstzuständen im Vordergrund. Diese Symptome werden zunächst nicht als Erkrankung wahrgenommen, sondern oft auf das höhere Alter geschoben und sollten bei Nachweis einer Hyperkalzämie unbedingt weiter in Hinblick auf einen pHPT abgeklärt werden.
   
• Verkalkung der Gefäße mit kardiovaskulären Folgeerscheinungen

Labordiagnostik

• Prinzipiell wird die Diagnose eines pHPT aufgrund der pathologischen Laborparameter gestellt: Hyperparathyrinämie mit konsekutiver Hyperkalzämie bei normaler Nierenfunktion.
  
  Bemerkung: Erst danach ist eine Lokalisationsdiagnosik gerechtfertigt.
   
• Zum Ausschluss einer Koinzidenz von pHPT und thyreoidaler Autonomie
  -> Bestimmung von TSH, fT3/T4
   
• weitere Labordiagnostik (Phosphat, alkalische Phosphatase, Albumin/ Gesamteiweiß;

Differentialdiagnosen

• Familiäre hypokalziurische Hyperkalziämie (FHH)
  Differentialdiagnostisch muss bei mildem pHPT oder postoperativ persistierendem pHPT an das Syndrom der familiären hypokalziurischen Hyperkalziämie (FHH) gedacht werden. Die FHH ist ein autosomal dominant vererbtes Leiden bedingt durch eine heterozygote inaktivierende Mutation im Calcium-Sensing-Rezeptor (CaSR) mit lebenslang bestehender Hyperkalzämie und relativer Hypokalziurie. Das Parathormon ist inadäquat hoch, gemessen am Kalzium als Ausdruck der PTH-Resistenz. Der Phänotyp ist asymptomatisch, eine Operationsindikation besteht nicht.
  
  Bemerkung: Bei erhöhtem PTH-Wert und hohem Serumkalziumspiegel liegt nur dann eindeutig ein pHPT vor, wenn die Kalziumausscheidung im Urin nicht erniedrigt ist.

Diagnose des primären Hyperparathyreoidismus
Laborchemie
Serumkalzium (am besten ionisiert oder Albumin-korrigiert): erhöht
Parathormon: erhöht
Serum-Phosphat: erniedrigt
Nierenwerte: im Normalbereich (falls erhöht: erhöhtes Parathormon)
Vitamin-D-Spiegel: im Normbereich (fall erniedrigt: erhöhtes Parathormon)
Alkalisch Phosphatase: Indikation für gesteigerten Knochenumbau
Konz Kontentration, Krea Kreatinin, CI Clearance

• Ausschluss einer FHH durch Bestimmung der Kalzium- und Kreatininkonzentration im Serum und im 24 h-Sammelurin. Nach Ermittlung des Kalzium-Clearance /Kreatinin-Clearance Quotienten (Ratio) (CCCR > 0,02) kann eine FHH ausgeschlossen werden.
   
• Vit D Mangel
  
  Kompensatorische Erhöhung des PTH durch Kalziummangel.
  
  Bemerkung: Bei hohem PTH- Wert und normalem Kalziumspiegel liegt fast immer ein Vitamin-D-Mangel oder eine Niereninsuffizienz vor.
   
• Medikamenteneinnahme
  
  Langjährige Therapie mit Lithium oder Thiaziddiuretika kann zu einem HPT führen.
   
• Hyperkalzämie bei paraneoblastischem Syndrom
  
  Aufgrund der Freisetzung eines dem Parathormon verwandten Proteins (PTHrP) durch den Tumor.
   
• Hereditärer primärer Hyperparathyreoidismua (hpHPT)  
  
  Klärung durch eingehende Familien- und Eigenanamnese. Bei Verdacht auf einen hpHPT sollte eine genetische Untersuchung mit Nachweis der entsprechenden Keimbahnmutation angeboten werden.

Lokalisationsdiagnostik

• Die Sonographie ist das Lokalisationsdiagnostikum der ersten Wahl, mit dem sich rund 70% der Nebenschilddrüsen (NSD)-Adenome diagnostizieren lassen. Während sich normal groß NSD nicht darstellen, zeigen sich adenomatös veränderte Nebenschilddrüsen zumeist als homogene, solide und hypoechogene Strukturen. Malignitätskriterien bestehen, wenn die NSD >3cm oder von der Schilddrüsenkapsel und deren Umgebung schlecht abgrenzbar ist.
  Gleichzeitig kann auch die in diesem Zusammenhang sinnvolle Untersuchung der Schilddrüse durchgeführt werden. Möglicherweise besteht eine Koinzidenz von pHPT mit einer Schilddrüsenpathologie (thyreoidale Autonomie, Struma nodosa u.a.),die die Operationsstrategie beeinflusst.
   
• Ähnlich gute Ergebnisse wie mit der Sonographie sind mit der Tc-99m-Methoxyisobutyl-Isonitril (MIBI)-Szintigraphie zu erzielen. Die Aussagekraft der Szintigraphie lässt sich durch Anwendung der SPECT-Technologie weiter verbessern. SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) kombiniert die Gammakamera mit der Computertomographie und ermöglicht so die dreidimensionale Darstellung des zu untersuchenden Kompartiments. Im Gegensatz zur Sonographie können mit der Szintigraphie auch mediastinal gelegene Adenome dargestellt werden.
   
• Die Sensitivität der Computer- und Magnetresonanztomographie wird in der Literatur mit 30 – 80 % angegeben und liegt damit unter der von Sonographie und Szintigraphie.

Bemerkung: Ein fehlender Nachweis pathologisch vergrößerter Nebenschilddrüsen in den bildgebenden Verfahren schließt die Diagnose pHPT nicht aus. Die Wahrscheinlichkeit einer Mehrdrüsenerkrankung erhöht sich von 5 - 10 % auf ca. 20 %.

Bildgebende Reserveverfahren

Sie sind nur in wenigen Zentren verfügbar und finden deshalb in der initialen Bilddiagnostik selten Verwendung. Sie können zwar vor einem Rezidiveingriff zur Lokalisation eines NSD-Adenoms hilfreich sein, sollten aber immer in Abwägung gegen eine hohe Trefferquote bei Exploration durch einen erfahrenen Chirurgen indiziert werden.

• 4D CT/MRT
  
  Die relativ neue Variante der 3D-Bildgebung wird um die zusätzliche „Dimension“ der unterschiedlichen Kontrastmittelperfusion von Gewebe über die Zeit ergänzt. Durch Unterschiede in ihrem Wash-out-Verhalten des Kontrastmittels gegenüber der Umgebung lassen sich pathologische Nebenschilddrüsen zur Darstellung bringen.
   
• PET-CT (F-18-Fluorocholin-PET-CT/ C-11-Methionin-PET-CT)
  
  Die Darstellung der NSD-Adenome mit verschiedenen Nukliden wie C-11-Methionin und F-18-Fluorocholin im PET-CT kann die präoperative Lokalisation weiter verbessern. Die Treffersicherheit beträgt an die 90 - 95 %, wird aber nur in wenigen Zentren angeboten und ist keine Leistung der gesetzlichen Krankenversicherung.  Deshalb werden diese Verfahren nur vor Rezidiv-Eingriffen empfohlen.
   
• Selektiver Venenkatheter und supraselektive Angiographie zur Regionalisierung der PTH-Sekretion haben kaum noch einen Stellenwert.
   
• Feinnadelaspirationszytologie (FNAC) mit Bestimmung von PTH im Punktat insbesondere bei V.a. ein intrathyreoidales NSDA. Bei Malignitätsverdacht ist die Untersuchung kontraindiziert.

Tools zur histologischen und biochemische Erfolgskontrolle intraoperativ sollten verfügbar sein:

• Schnellschnittuntersuchung: Kann Nebenschilddrüsengewebe bestätigen, aber nicht zwischen Hyperplasie und Adenom unterscheiden.
   
• Intraoperative peripher-venöse Parathormonbestimmung (IOPTH). Die IOPTH gilt als bestes Qualitätsmerkmal für eine postoperative Normokalzämie. 10-15 min nach Adenomentfernung wird der Abfall des PTH gemessen. Zur intraoperativen PTH-Messung sollten ein etabliertes Interpretationskriterium und ein standardisiertes Protokoll verwendet werden. Üblich sind sowohl die „weichen“ Miami-Kriterien mit Abfall des PTH-Spiegels nach Adenom-Entfernung auf < 50 % des Ausgangswertes, als auch die „harten“ Halle-Kriterien mit Abfall des PTH-Spiegels < 35 pg/ml. Bei den Miami-Kriterien besteht die Gefahr, eine Mehrdrüsenerkrankung zu 
  übersehen, bei den Halle-Kriterien ist das Risiko größer, die Gegenseite unnötig zu explorieren.
  
  Bemerkung: Wenn der PTH-Abfall nicht den vorausgesetzten Kriterien entspricht, muss bilateral exploriert werden und dabei auch ektope Lokalisationen berücksichtigt werden. Wenn das Adenom präoperativ durch 2 bildgebende Verfahren übereinstimmend lokalisiert wurde, kann auf die intraoperative PTH-Bestimmung verzichtet werden.
   
• Prä- und postoperative Laryngoskopie
   
• Prä- und postresektionelle Vagusstimulation mittels Neuromonitoring. Bei Intubationsnarkose erfolgt das intraoperative Neuromonitoring bevorzugt mittels Tubuselektrode zum Ableiten des M. vocalis-Elektromyogramms. Eine nachprüfbare Dokumentation des Stimulations-EMG des ipsilateralen Vagus vor und nach der Resektion wird aus forensischen Gründen empfohlen.
  LINK zum PDF IONM
   
• Antibiotikaprophylaxe nur bei Operationsdauer > 3h und in Abhängigkeit vom Risikoprofil (Diabetes, Immunsuppression, Adipositas, Dialysepflicht, schwerer Grunderkrankung)

• übliche Risiken eines operativen Eingriffs (Blutung, Infektion, Wundheilungsstörung, Folgeeingriff)
   
• Nichtauffindbarkeit und Revisionseingriff
   
• persistierender Hyperparathyreoidismus
   
• postoperativer Hypoparathyreoidismus
   
• Rekurrensparese
   
• Autotransplantation in Hals- oder Unterarmmuskulatur
   
• Exploration der Schilddrüse mit ggf. Resektion bei Auffälligkeiten
   
• Pneumothorax
   
• ggf. postoperative Calcium-Substitution
   
• Rezidiv